Tools für die Veterinärmedizin

Das CWW verfügt über ein breites Angebot an speziellen Narkosemasken, Wärmematten, Käfigausstattungen wie Trinkbehälter und Trennwände.

Das CWW ist Spezialist wenn es darum geht, Mess- und Steuerungstechnik in vorhandene Ausstattung in der experimentellen Forschung, zu ergänzen.

Sicherheit und Tierschutz im Umfeld veterinärmedizinischer Untersuchungen ist Basis unserer Arbeit.

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Beispielprojekte aus dem Fachbereich Veterinärmedizin:

Frakturheilung am Ratten-Femur

Bohr-Zielgerät für einen Fixateur Externe am Ratten-Femur
Fixateur Externe in Situ

Beeinflussung der Frakturheilung
"Periostale Rekonstruktion unter Therapie mit autologen mesenchymalen Stammzellen im Pseudarthrosen-Modell am Ratten-Femur"
03/04
H. Baer, B. Conrad, K. Dannenberg, D. Heinze
In Zusammenarbeit mit K. Kaspar und Prof. G. Duda

(Julius Wolff Institut, CVK)

 Das Ziel des Versuchsvorhabens ist die in vivo Analyse der Effekte von lokal transplantierten autologen mesenchymalen Knochenmarks-Stamm­zellen. Nach standardisierter Osteotomie des Os femoris (Oberschenkel­knochen) und Schaffung einer atrophen Pseudarthrose-Situation (avitales Ausbleiben der knöchernen Überbrückung) soll der Heilungs­verlauf durch die Therapie beschleunigt bzw. initiiert werden. Hierbei sollen Erkenntnisse über den bisher ungeklärten Verlauf der Rekonstruk­tion des Periosts (Knochenhaut) gewonnen werden. Die Ergebnisse werden durch histologische, immun­histologische, flureszenz­mikrosko­pische, radio­logische und bio­mechanische Untersuchungen am Tiermodell der Ratte gewonnen und dokumentiert.

Bei Patienten mit verzögerter oder ausbleibender Knochenheilung könnte das Verfahren eine Ergänzung und/oder eine Alternative zum chirurgischen Vorgehen darstellen.

Es handelt sich hierbei um Untersuchungen, die sowohl der Grund­lagenforschung zur "Erkennung oder Beeinflussung physiologischer Zu­stände oder Funktionen", als auch dem Zweck der Verbesserung der "Behandlung von Krankheiten, Leiden und Körperschäden" dienen.

Um die standardisierte Osteotomie mit anschließender kontrollierter Frakturheilung in der benötigten Anzahl reproduzierbar durchführen zu können, wurde ein Bohr-Zielgerät für einen Fixateur Externe am Ratten-Femur entwickelt und gebaut.

Hiermit können, die statt Schanz-Schrauben verwendeten Kirschner-Drähte, in einem den Dimensionen des Fixateur Externe entsprechenden Abstand eingebracht werden. Zusätzlich wird das parallele und lotrechte Einbringen der Kirschner-Drähte erleichtert.

Messung otoakustischer Emissionen

Ohrtrichter für Kleinsäugetiere
Schematische Darstellung zur Messung und Kalibrierung otoakustischer Emissionen im äußeren Gehörgang der Tiere
Silikontrichter zur Messung und Kalibrierung otoakustischer Emissionen im äußeren Gehörgang von Meerschweinchen
Silikontrichter zur Messung und Kalibrierung otoakustischer Emissionen im äußeren Gehörgang von Meerschweinchen

"Ohrtrichter für Kleinsäugetiere"

F. Ott, D. Heinze

In Zusammenarbeit mit Dipl.-Ing. (FH) H. Haupt, Prof. Dr. med. J. Gross
(Hals-Nasen-Ohren-Klinik und Poliklinik CCM)

Für die Hals-Nasen-Ohren-Klinik und Poliklinik CCM wurden in den MTL spezielle Ohrtrichter und eine entsprechende Halterung entwickelt, um die optimale Ankopplung eines Mess- und Kalibrierungs-Systems an den äußeren Gehörgang von Ratten und Meerschweinchen zu erreichen.

Mit dieser Messeinrichtung gewonnene Ergebnisse sind Teil einer Studie über die therapeutische Wirksamkeit von Magnesium beim akustischen Trauma im Meerschweinchen (Förderung durch Bundesministerium der Verteidigung, BMVg) und fließen aktuell in eine tierexperimentelle Studie über die Genexpression im Cortischen Organ bei lärmbedingtem Hörverlust ein.

Dieses Mess-System umfasst einerseits Schallgeber und andererseits hochempfindliche Mikrophone.

Dabei spielen Geometrie und Material des Ohrtrichters eine entscheidende Rolle. Kommerzielle Pass-Stücke sind nur für den viel größeren menschlichen Gehörgang entwickelt worden.

Im Ergebnis der Erprobung konnte festgestellt werden, dass sich aus Silikon hergestellte Trichter besonders gut eignen, wobei die notwendige Formsteifigkeit durch Gewebeeinlagen im Material erreicht wird.

Publikationen

H. Haupt, F. Scheibe, B. Mazurek (2003)
Therapeutic efficacy of magnesium in acoustic trauma in the guinea pig. ORL 65: 134-139

H. Haupt, N. Amarjargal, A. Machulik, J. Fuchs, M. Descher, J. Gross, B. Mazurek (2005)
Prestin mRNA expression in the adult rat organ of Corti in relation to noise-induced hearing loss. Abstract, 42nd Workshop on Inner Ear Biology, Sept
18-20, Tübingen, Germany

Wärmematten für Kleintier-MRT

Wärmematte für Kleintiere
Wärmematten, oben für Ratten, unten für Mäuse
Versuchstier auf Tierliege mit Wärmematte für die Untersuchung im horizontalen Hochfeld-MRT (7 Tesla)

Plaque Untersuchung im Kleintier-Magnetresonanztomographen (MRT)
"Bau von Wärmematten für das Kleintier-MRT"

F. Ott, D. Heinze

In Zusammenarbeit mit
Dr. T. Dietrich; Dr. U. Köhler; K. Atrott; PD Dr. E. Nagel; PD Dr. K. Graf
Klinik für Innere Medizin und Kardiologie des Deutschen Herzzentrums Berlin (Direktor Prof. Dr. E. Fleck)

Bei einer MRT-Untersuchung (Magnet-Resonanz-Tomographie) von Kleintieren über einen längeren Zeitraum, muss das Versuchstier gegen Auskühlung geschützt werden. Um die Tiere unter "normalen" physiologischen Bedingungen untersuchen zu können, ist es erforderlich, die Körpertemperatur über die gesamte Untersuchungszeit möglichst konstant zu halten.

Die abgebildete Wärmematte wird mit thermostatisiertem Wasser durchströmt, so lässt sich die gewünschte Temperatur der Versuchstier­unterlage über einen beliebig langen Zeitraum einhalten. Bei der Entwicklung musste darauf geachtet werden, MRT-inerte Werkstoffe zu verwenden. Da Ratten und Mäuse in gleicher Weise im MRT untersucht werden, sind die Wärmematten in zwei unterschiedlichen Größen, jeweils eine für Ratten und eine für Mäuse, hergestellt worden.

Stereotaktischer Rahmen

Stereotaktischer Rahmen zur 3D-Positionierung
Schwenkbare Aufnahmevorrichtung

Stabile Fixierung eines Tierkopfes


"Untersuchung der Mechanismen der neurovaskulären Kopplung und deren physiologischen Bedeutung"

H. Baer, D. Heinze

In Zusammenarbeit mit PD Dr. U. Lindauer, Prof. Dr. U Dirnagl (Experimentelle Neurologie CCM)

Die Steigerung der Nervenzellaktivität führt zu einer lokalisierten Zunahme des zerebralen Blutflusses. Diese enge zeitliche und räumliche Kopplung von Nervenzellaktivität und begleitender Blutflussantwort bildet die Basis modernerer bildgebender Verfahren des Gehirns z.B. die funktionelle Kernspintomographie (fMRT), wobei die Mechanismen und die physiologische Bedeutung der neurovaskulären Kopplung nur unzureichend bekannt sind.

Für in vivo Untersuchungen an der Ratte, wird ein stereotaktischer Rahmen benötigt, der es ermöglicht, eine sichere und stabile Fixierung des Tierkopfes zu gewährleisten.

Dies ist nicht nur für optimale Präparationsbedingungen unter dem Operationsmikroskop zur Anlage eines kranialen Fensters von Bedeutung, sondern vor allem für die angewandten optischen Methoden der Blutfluss- und Hämoglobinoxygenierungsmessungen (Optical Imaging Spectroscopy, Laser
Speckle Contrast Analysis, Laser-Doppler Flowmetry,) und für die elektrophysiologischen Methoden zur Erfassung der Nervenzellaktivität.

Die stufenlos drehbare Kopfhalterung ermöglicht die genaue Platzierung und Einstellung des Messareals entsprechend den Anforderungen der Messsonden und Mikroelektroden. Durch die gering gehaltene Gesamtgröße der Haltevorrichtung wird darüber hinaus die angestrebte Platzierung der Messgeräte (DCC Kamera, Fiber-Sonden, Mikromanipulatoren für Mikroelektroden) möglichst nah am Versuchstier nicht behindert, wie es bei manch kommerziellen Systemen sonst häufig der Fall ist.

Versuchstiere in Narkose

Narkose-Einleitungs-Zylinder
Zylinder zur Narkoseeinleitung mit Kleintieratrappe
Narkosemaske mit Kleintieratrappe

Narkose bei kleinen Versuchstieren

"Zylinder zur Narkoseeinleitung und Narkosemasken für Ratten"

H. Baer, F. Ott, D. Heinze

In Zusammenarbeit mit D. Polenz (Klinik für Allgemein-, Visceral- und Transplantationschirurgie) und Dr. M. Meißler, PD Dr. C. Große-Siestrup (Tierexperimentelle Einrichtung, CVK)

Narkose-Einleitungs-Zylinder

Die transparenten Zylinder dienen zur Einleitung von Inhalationsnarkosen, sowie zur Kurzzeitnarkose bei kleinen Versuchstieren.

Die zu narkotisierenden Tiere sind jederzeit gut sichtbar, der Narkoseerfolg somit erkennbar. Überschüssige Narkosegase werden abgesaugt, um die Raumluft nicht zu kontaminieren. Der handliche Zylinder ist einfach in der Anwendung und leicht zu reinigen. Ein speziell entwickelter Klemmmechanismus, in Form eines "schräggeteilten Kolbens", lässt eine stufenlose Wahl der Narkosekammergröße zu.

Masken zur Inhalationsnarkose bei Ratten

Die transparenten Narkosemasken wurden entwickelt, um eine gesteuerte Inhalationsnarkose (Isofluran) über einen längeren Zeitraum aufrecht zu erhalten. Die integrierte Absaugeinrichtung sorgt dafür, dass die überschüssigen Narkosegase nicht in die Raumluft gelangen, sondern zur Entsorgung abgeführt werden.

Die beiden Narkose-Hilfsmittel kommen bei den verschiedensten mikrochirurgischen Eingriffen an kleinen Versuchstieren zum Einsatz, z.B. zur Herz-, Leber-, Dünndarm-, Nieren- und Pankreastransplantation, sowie bei Untersuchungen zur akuten und chronischen Nierenfibrose. Es wurden bisher 10 Zylinder zur Narkoseeinleitung und ca. 40 Masken zur Inhalationsnarkose hergestellt, weitere Nutzer und Anwendungen in der Lehre und bei verschiedenen Forschungsgruppen kommen regelmäßig hinzu.

Kleintier 7-Tesla-MRT

Kleintier 7-Tesla-MRT
Schlitten zur Aufnahme der Versuchstiere und Schlittenführung aus Kohlefaserstäben
Wärmematte aus gewebeverstärktem Silikonkautschuk

Kleine Tiere in starken Feldern


"Schlittenführung zur Positionierung von kleinen Versuchstieren im MRT"

in Zusammenarbeit mit

Prof. Dr. K. Graf, Dr. T. Dietrich, Dipl.-Ing. S. Mueller, (AG Prof. Villringer, Neurowissenschaftliches Forschungszentrum, CCM)

Die Magnetresonanztomografie (MRT) ist ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung von Strukturen im Inneren des Körpers mit Hilfe magnetische
Felder. Mit einem MRT kann man Schnittbilder des menschlichen oder tierischen Körpers erzeugen, die oft eine hervorragende Beurteilung der
Organe und vieler Organveränderungen erlauben.

Im Auftrage des Neurowissenschaftlichen Forschungszentrums wurde eine Vorrichtung für das Positionieren der zu untersuchenden Kleintiere im Messfeld eines Forschungs-MRT entwickelt und gebaut.

Dabei besteht die zu lösende Aufgabenstellung in der Herstellung einer Vorrichtung, die es ermöglicht, das in einem halbschalenförmigen Schlitten liegende Tier präzise im Zentrum eines mannshohen, liegenden Zylinders zu positionieren. Die horizontale Führung dieses Schlittens ist  an einer Tischfläche vor dem Gerätekorpus befestigt und kragt ca. 1 m aus.

Beim Bau der Vorrichtung dürfen nur nichtmetallische Materialien verwendet werden, da Metalle die Bildgebung beeinflussen können. Im Falle von magnetischen Materialien besteht die Gefahr, dass sich diese Gegenstände in "Geschosse" verwandeln, bedingt durch die starken Magnetfelder rings um die Spule.

Die Schlittenkonstruktion soll weiterhin ein schnelles und komplikationsloses Einbringen von Zu– und Abführungen für Narkosegas und  gegebenenfalls anderer zusätzlicher Vorrichtungen ermöglichen. Beispielsweise kann das Tier für länger andauernde Untersuchungen auf einer doppelwandigen Matte aus Silikonkautschuk gelagert werden, durch die man entsprechend temperiertes Wasser pumpt, um so das Tier vor Unterkühlung zu bewahren.

Bewegungen im Frakturspalt

Rotationsfixatuer Innenleben
Rotationsfähiger Fixateur
Schnittzeichnung der gesamten Baugruppe des "Fixateur externe"

Fixieren und Rotieren
"Fixateur externe mit Rotationsfreiheit"



In Zusammenarbeit mit Dr. vet. med. H. Schell, Dipl.-Ing. J.-E. Hoffmann, J. Schwarzkopf, Prof. Dr. Ing., G. Duda (Centrum für Muskuloskeletale Chirurgie, CVK)

Ein Fixateur externe (frz.) (dt. äußerer Festhalter) ist ein durch die Haut von außen (extern) befestigtes Haltesystem, um einen Knochenbruch ruhig zu stellen. Dabei werden sogenannte Pins auf beiden Seiten des Knochenbruches im Knochen verankert. Diese Pins werden nach erfolgtem Einrichten des Knochenbruches, mit Stangen fest verbunden.

Im Rahmen von Forschungsarbeiten [1,2] der Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie wurde ein spezieller Fixateur für Schafe

entwickelt und angefertigt, der eine definierte Bewegung im Frakturspalt zulässt, um einen Vergleich mit den Bewegungen, die durch einen Marknagel (UTN®) hervorgerufen werden, zu ermöglichen. Dabei wird eine stabile Verbindung der Pinverankerungsplatten in 5 Freiheitsgraden gewährleistet, in der Längsachse des Fixateurs wird jedoch eine definierte Rotation ermöglicht.

Abb.1 zeigt die Achse und die Platten, die mit je 6 Schrauben die Pins beiderseits der Fraktur kraftschlüssig fixieren. Das Gehäuse rechts enthält zwei Rollenlager, welche die Rotation um die Achse ermöglichen. Begrenzt wird die Drehbewegung durch Bauteile unmittelbar hinter der Deckelplatte, wie im Titelbild zu sehen ist.

Die Hauptanforderung dieses Projektes bestehen darin, dass der Fixateur einerseits in den zu fixierende Freiheitsgraden und an den Grenzen der erwünschten Rotation in der Lage sein muss, mechanisch stabil hohe Kräfte aufzunehmen. Andererseits sollte die erlaubte Rotation kräftefrei erfolgen können. Die Vorrichtung soll natürlich auch so klein und so leichtwie möglich sein.

Paarige Rollenlager finden hier ihre bestimmungsgemäße Anwendung, da sie die erforderliche Steifigkeit garantieren. Die Achse für die Rotationist aus einer rost- und säurebeständigen Stahllegierung angefertigt. ZurReduzierung des Gewichtes ist sie hohlgebohrt.

Die Forderungen Sterilisierbarkeit und Funktionssicherheit unter Tierversuchsbedingungen mussten bei der Konstruktion berücksichtigt und erfüllt werden.

Hohlräume im Gehäuse, welches die Rotationsbegrenzung aufnimmt,können dazu benutzt werden, mittels eingebauter Dehnmessstreifen die Verformung computergestützt aufzuzeichnen.

Literatur

[1] Schell H, Epari DR, Kassi JP, Bragulla H, Bail HJ, Duda GN, The course of bone healing is influenced by the initial shear fixation stability. J Orthop Res, 2005 23(5):1022-1028

[2] Epari DR, Schell H, Bail HJ, Duda GN, Instability prolongs the chondral phase during bone healing in sheep. Bone. 2006 38(6):864-870.

Zeitgesteuertes Duftverteilersystem

Duftapplikator zur unabhängigen olfaktorischen Stimulation von 2x6 Mäusekäfigen
Schlauchsystem für die Applikation von Duftstoffen in 12 Käfige

"Duftapplikator für Mäuse": olfaktorische Regulation intrazellulärer Prozesse

in Zusammenarbeit mit Dr. U. Abraham, Immunologie, AG Chronobiologie, CharitèCentrum 12, CCM

Für die Immunologie, AG Chronobiologie, CCM wurde im Centrum Wissenschaftliche Werkstätten (CWW) ein Duftapplikator zur unabhängigen olfaktorischen Stimulation von 2x6 Mäusen entwickelt und gebaut. Untersucht wird dabei die olfaktorische Regulation intrazellulärer Prozesse, die molekulare circadiane Oszillationen und rhythmisches Laufradverhalten generieren.

Das Ziel dieses Projektes ist die Erforschung der Effekte periodischer Duft- und Lichtsignale auf das  Synchronisationsverhalten und die innere Uhr.

Zum Transport der Duftstoffe konnte nur ein Schlauchsystem verwendet werden, welches zum einen kaum Gerüche annimmt (PTFE & Tygon) und zum anderen schnell austauschbar bzw. veränderbar ist, um bei der Applikation der 12 Käfige möglichst flexibel zu bleiben.

Eine weitere Herausforderung bestand in der Suche nach einer zu-verlässigen Pumpe, die wir in der Form eines leistungsfähigen Luftkompressors der Firma NITTO fanden. Die Stimulation erfolgt über jeweils eine HERO-Knopfkanüle pro Käfig, deren Luftstrom gezielt durch eine Zeitschaltuhr entweder mit einem gewünscht intensiven Duft oder gefilterter Raumluft versorgt wird.

Ziel ist es, eine funktionelle Beziehung zwischen olfaktorischer Synchronisation der Uhr im olfaktorischen Bulbus (OB) und dem Reproduktionszyklus aufzudecken.

Publikationen: The circadian clock in the mammalian olfactory bulbs.
DFG-Projekt: Die circadiane Uhr im olfaktorischen Bulbus der Säuger: Mechanismen der Entrainments und funktionelle Aspekte.

MRT-taugliche Narkosekammer für kleine Tiere

MRT-taugliche Narkosekammer
Gasversorgung über Nasenkonus (links), Anschluss für Infusions-schlauch (rechts)

Kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) von Kleintieren

"Narkosekammer für klinische 3 Tesla MR-Tomographen"

in Zusammenarbeit mit T. Hucko, Dr. T. Dietrich, K. Atrott, Prof. Dr. K. Graf; Klinik für Innere Medizin – Kardiologie; Deutsches Herzzentrum Berlin, (Direktor Prof. Dr. E. Fleck)

Die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie mit klinischen MR-Scannern kann zu Forschungszwecken auch auf Kleintiermodelle angewendet werden. Sie wird dann mit Hilfe von eigens für Ratten bzw. Mäuse entwickelten MRT-Volumenspulen durchgeführt.

Um stabile und kontrollierbare Untersuchungsbedingungen zu schaffen, ist eine Inhalationsnarkose der Tiere erforderlich. Dazu wird eine MRT-taugliche Kammer mit geeigneten Gasanschlüssen benötigt, welche das Entweichen von Narkosegas in die Umgebungsluft verhindert. Eine solche Narkosekammer muss sowohl das Tier und die MRT-Spule aufnehmen als auch im Inneren des Tomographen platziert werden können.

Für den Einbau einer Ratten- und einer Maus-Spule wurde je eine luftdicht verschließbare Narkosekammer aus MR-inerten Werkstoffen hergestellt (Abb. 1). Außen besitzen die Kammern zusätzlich noch eine Anschlussmöglichkeit für einen EKG-Transmitter zur herzschlag-synchronen Bildakquisition sowie für eine Infusionsleitung zur Gabe von Medikamenten bzw. Kontrastmitteln.

Während der Untersuchung steht die Narkosekammer sicher in der Führung der Patientenliege des MRT's. Über ein Schlauchsystem wird die Kammer mit einem Narkosegasgemisch versorgt und die Abluft mit Hilfe eines Zeolith-Filters wieder vom Anästhetikum befreit. Der Nager liegt während der Untersuchung orthogonal zum Magnetfeld des Tomo-graphen auf einer Schiene in der Bohrung der entsprechenden Volumen-spule und kann dabei an ein Vektor-EKG angeschlossen sowie über einen Schwanzvenenkatheter mediziert werden.

Die standardisierte Fraktur

Fraktur Gerät
Simulation einer standardisierten Fraktur mit unterschiedlichem Auflageabstand
Röntgenkontrollen der Fraktur

Frakturheilung in der Maus

"Knochenheilung bei Neurofibromatose 1"

in Zusammenarbeit mit Dr. D. Toben, J.-E. Hoffmann, Prof. Dr. G. Duda, Julius Wolff Institut, AG Biologie der Knochenheilung, CharitéCentrum 09 für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, CVK

Die Mechanismen der Frakturheilung als komplexe physiologische Regenerationsvorgänge sind Gegenstand intensiver Forschung. Hauptziel ist dabei, die Heilung zu verbessern bzw. zu beschleunigen.

Zur Untersuchung der Frakturheilung im Tiermodell ist eine standardisierte Fraktur erforderlich. Die konstruierte Frakturmaschine dient dem Setzen einer Fraktur in langen Knochen von Kleintieren, insbesondere der Maus.

Der Vorteil der Maus als Modelltier ist, dass die Manipulation des Genoms etabliert ist und viele genetisch modifizierte Organismen bereits existieren. Knockout Tiere bieten die Möglichkeit einzelne Gene gezielt in Bezug auf ihre Funktion hin zu analysieren. Unterschiede im Frakturheilungsprozess im Wildtyp sowie in genetischen Varianten können charakterisiert werden, wobei ein breites Methodenspektrum zur Verfügung steht.

Neurofibromatosen sind Erbkrankheiten, die vor allem die Haut und das Nervensystem betreffen, sie werden als Phakomatosen bezeichnet. Bei Neurofibromatose 1 (Morbus von Recklinghausen)  treten neben neuro-kutanen auch  unfallchirurgisch/orthopädische Symptome wie Pseudo-arthrosen und Knochendysplasien auf. Mit einer Inzidenz von 1 : 3000 ist sie die häufigste Phakomatose. Im vorliegenden Projekt soll die Frakturheilung im Neurofibromatose-Modell charakterisiert werden.

Der Knochen wird zunächst mit einem intramedullären Marknagel stabilisiert. Darauf wird der entsprechende Hinterlauf des narkotisierten Tieres anatomisch korrekt auf der Maschine positioniert. Mit einer Drehmechanik wird der Biegemeissel abgesenkt, es resultiert eine standardisierte 3-Punkt Biegefraktur.

Publikationen

[1] Lienau, J.; Schell, H.; Epari, D. R.; Schutze, N.; Jakob, F.; Duda, G. N.; and Bail, H. J.
CYR61 (CCN1) protein expression during fracture healing in an ovine tibial model and its relation to the mechanical fixation stability.
J Orthop Res, 24(2): 254-62, 2006

[2] Stevenson, D. A.; Zhou, H.; Ashrafi, S.; Messiaen, L. M.; Carey, J. C.; D'Astous, J. L.; Santora, S. D.; and Viskochil, D. H.
Double inactivation of NF1 in tibial pseudarthrosis.
Am J Hum Genet, 79(1): 143-8, 2006

Das programmierbare, implantierbare Reizstromgerät

Implantierbare Hirnstimulatoren in Serie

"Chronische tiefe Hirnstimulation im Parkinson-Modell der Ratte": der Stimulator in Serie

In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. A. Kupsch, Dr. D. Harnack, Klinik für Neurologie, CharitéCentrum 15 für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie, CCM/CVK

Die Parkinson'sche Erkrankung ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung (mit über 200.000 in Deutschland betroffenen  Patienten), die durch einen voranschreitenden Untergang von dopaminhaltigen Nervenzellen im Mittelhirn gekennzeichnet ist. Der daraus resultierende Mangel am Gehirnbotenstoff Dopamin wird für die typischen Symptome der Erkrankung (Ruhezittern, Steifheit und erschwerte Beweglichkeit) verantwortlich gemacht. Im Rahmen einer medikamentösen Ersatztherapie kann dieser Mangelzustand zunächst sehr gut behandelt werden. Im Verlauf der Erkrankung kommt es jedoch zunehmend zu einer reduzierten medikamentösen Ansprechbarkeit, weshalb alternative Therapieverfahren notwendig wurden.

Die Therapie mittels eines sog. "Hirnschrittmachers" stellt eine solche Alternative dar und gilt als ein seit Mitte der 1990er Jahre etabliertes und effektives Therapieverfahren.

Bereits 1999 entstand daher die Idee, das klinisch zunehmend genutzte  Stimulationsverfahren in das Tierexperiment zu übertragen und zwar unter Berücksichtigung der gleichen Bedingungen wie in der humanen Situation (u.a. im Hinblick auf die Implantierbarkeit, die externe Programmierbarkeit, und das Stimulationsprotokoll). Konsequenterweise wurde daraufhin ein miniaturisierter Impulsgenerator für die Applikation stromkonstanter Impulse mit fixer Frequenz (ca.130Hz) und Pulsweite (ca. 52µs) entwickelt.

Der erste Prototyp stand dann 2001 zur Verfügung. Obgleich hiermit erstmals eine kontinuierliche Stimulation über mehrere Tage möglich war, erwies sich das System jedoch als nicht ausreichend biokompatibel. Neben den verwendeten Stimulationselektroden (stainless-steel) war der monophasische (bzw. unidirektionale) Strommodus dafür verantwortlich zu machen.

Ein Nachfolgemodell stand dann 2002/03 zur Verfügung und zeichnete sich durch eine ladungsbalancierte Stromapplikation mittels alter-nierender Impulse aus. Bis Ende 2003 konnten die Geräte zunächst unter in-vitro Bedingungen ausreichend getestet werden und zeichneten sich durch eine zuverlässige Umsetzung der programmierten Stimulations-protokolle aus.

Ab 2004 begannen die in-vivo Versuche mit eigens dafür entwickelten miniaturierten Stimulationselektroden (Platin/Iridium). Obwohl sich die Geräte im Hinblick auf die Stromversorgung und die damit verbundene Höchstdauer der Stimulation (max. 5 Wochen) in-vitro als zuverlässig erwiesen, waren bei den Tierversuchen zunächst frühzeitige Funktions-ausfälle der Geräte zu verzeichnen. Da diese unter anderem mit einer insuffizienten Isolation der Geräte assoziiert waren, stand seither eine Verbesserung der Vergießung und der Flüssigkeitsabschirmung im Zentrum der Weiterentwicklung des Systems.

Im Jahre 2005 wurde diesbezüglich zunächst ein passgenauer Überzug aus vulkanisiertem Silikon entwickelt.

Ein Jahr später wurde zudem ein neues Einbettungsmedium für den Verguss des Impulsgenerators verwendet. Unter Verwendung dieser Modifikationen und eines neuen speziellen Kabelsystems konnten seit 2006 Serien von Experimenten zur chronischen tiefen Hirnstimulation durchgeführt werden. Dabei wurden mehrere tierexperimentelle Studien im Parkinson-Modell der Ratte durchgeführt.

Seit 2009 laufen drei weitere Studien in diesem Tiermodell. Weitere Entwicklungen des Stimulationssystems bestanden in der Entwicklung eines externen Ableitgerätes zur Detektion der Stimulation im Tier und einer Lithiumionen-Batterie, dadurch wurde das Gerät noch flacher.

Aortenstutzen am isolierten Schweineherz

Aortenstutzen CAD Modell
Der Aortenstutzen am isolierten Schweineherzen
Der Aortenstutzen in der Detailansicht

Getrennt und doch verbunden

"Gesicherte Versorgung"

In Zusammenarbeit mit
Dr. I. Grünwald, Deutsches Herzzentrum Berlin, (Direktor: Prof. Dr. R. Hetzer)

Das Herz ist ein muskuläres Hohlorgan, das den Körper und sich selbst durch rhythmische Kontraktionen mit Blut versorgt, indem es das Blut ventilgesteuert aus den Venen entnimmt und durch die Arterien in die Lunge und die peripheren Gefäße ausstößt.

Die Aorta ist die größte Schlagader des Körpers und wird bei der gezeigten Versuchsanordnung mit Hilfe des entwickelten Aortenadapters kanüliert.  
Das Aortenanschlussstück ermöglicht die Trennung des Kreislaufes zur Eigenversorgung des Herzens über die Herzkranzarterien vom eigentlichen Arbeitskreislauf des isolierten Schweineherzens.

Durch die Trennung der Kreisläufe ist es möglich, Belastungszustände des Herzens zu simulieren, ohne Einschränkungen der Sauerstoff-/Nährstoffversorgung des Herzens in Kauf nehmen zu müssen.

Mit den uns zur Verfügung stehenden feinwerktechnischen Technologien wurden die funktionellen Vorgaben der Aufgabenstellung in ein verlässlich arbeitendes Bauteil umgesetzt.

Die Perfusionsbedingungen am isolierten Schweineherzen konnten mit dieser Methode signifikant verbessert werden.

Ansprechpartner

Detlef Strahl

Feinmechanische Werkstatt

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Janine Tyra

Feinmechanische Werkstatt

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